摘要 瘦素是脂肪组织表达的一种调节能量的激素。随着对瘦素的进一步研究 ,人们对其作用已不再限于肥胖和消瘦的范畴。瘦素与肿瘤血管的生成和肿瘤生长、转移密切相关 ;瘦素参与了肿瘤的病理生理过程。 瘦素是由肥胖基因编码的一种蛋白质产物。成熟的瘦素是由 146个氨基酸组成 ,并以游离和结合两种状态存在 ,游离态是其活性形式。瘦素结构与细胞因子中的长链结构很相似 ,可见瘦素与细胞因子之间有着密切的联系 。瘦素作为一种内分泌激素 ,具有广泛的生物学作用。现在对瘦素作用的认识远远超过肥胖与消瘦的范畴 ,本文就瘦素与肿瘤关系研究中的进展作一综述。

1瘦素与各种肿瘤的关系

1.1瘦素与前列腺癌

    Stattin等研究发现 ,在正常前列腺组织、高分化的前列腺内皮瘤、前列腺上皮细胞中均可检测到瘦素受体 ,它可能刺激前列腺癌的生长和血管生成。适当提高血清瘦素水平 ,可促进前列腺癌向晚期发展 ,故认为瘦素可能与前列腺癌的发生有关。 Chang等认为 ,瘦素可能通过影响睾丸激素以及与肥胖因子的作用 ,进而影响前列腺癌的发生的危险性 ,但也有血清瘦素水平与前列腺癌发生的危险性无关的报道。 1.2瘦素与乳腺癌体外研究发现 ,肥胖妇女因瘦素水平增高而促进肿瘤的形成。瘦素可使乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞的数量增长 ,增长率分别为 50%和 13.8%,其受体在两种细胞上均有表达 ,说明瘦素可引起乳腺细胞的增生和乳腺癌的发生 ,但瘦素与乳腺癌的关系尚无一致性结论。

 1.3瘦素与胃癌

   胃癌的病死率居我国恶性肿瘤之首 ,其产生源于多种因素的综合作用。 Mix等采用逆转录聚合酶联反应法 ( RT-RCR)检测到人初代胃上皮培养细胞及人家胃癌细胞株 ( AGS)存在瘦素表达。国内学者通过免疫组化法检测出胃肠化生组织 ,轻度上皮异常增生、中度上皮异常增生、重度上皮异常增生和肠内型胃腺癌中分别有 80.0%( 16/20)、86.3%( 25/30)、86.7%( 26/30)、93.3% ( 28/30)、91.3%( 55/60)表达瘦素和 ob-R5]。现国内外学者已达成共识 :幽门螺杆菌 ( HP)是胃癌发生的一个主要病因 ,感染 HP后胃粘膜组织瘦素蛋白及信使核糖核酸 ( mRNA)表达明显增加 ,根治 HP后瘦素明显减少。瘦素在胃粘膜炎症中发挥作用 ,HP感染后瘦素正调节 PH值,加重胃粘膜损害。瘦素还影响胃蛋白酶和 (或)胃酸分泌。有学者用免疫染色法证实胃癌组织局部过度表达瘦素及其受体 。胃癌组织及细胞株普遍存在瘦素及 ob-R的表达 ,且胃癌组织中瘦素及 ob-R的表达存在异质性 ,其分子学机制可能为 :瘦素通过 JAK-STAT途径和细胞外信号调节激酶 2( ERK2)信号传递通路诱导胃癌细胞增殖 ;其中瘦素诱导 STAT3磷酸化依赖于激活的 ERK2,同时瘦素增强蛋白酪氨酸磷酸酶 2( SHP2)磷酸化 ,并促进与生长因子受体结合蛋白 2( Grb2)结合(此反应为 ERK2信号通路中间步骤之一 ),促进 ERK2信号通路的传递。当抑制 JAK则显著降低瘦素介导的 ERK2和 STAT3磷酸化及癌细胞增殖 ,抑制 SHP2则仅降低局部癌细胞的增殖。

1.4瘦素与结直肠癌

   结直肠癌的发生是多因素作用、多阶段渐进的发生过程。在众多病因中 ,肥胖等因素是结直肠癌的危险因素 ,而高脂肪、高蛋白质饮食则是肯定危险因素 ,并且是对结直肠癌的发生影响最为明显的环境因素。 Liu等8]体外细胞实验研究结果表明 ,瘦素刺激肠癌细胞株 HT129生长、增殖和原癌基因 c-fos蛋白的表达。人体内干预试验中也观察到 ,通过提高饮食中的脂肪含量可以引起瘦素浓度升高及脂肪组织的增加。由于饮食中脂肪含量增加 ,导致结肠细胞增生、 c-fos蛋白表达和异常的肛窦病变 ( ACF)提高 ,且血清中瘦素浓度与结肠细胞的增生和 ACF之间有明显的相关性 ,高脂肪饮食通过提高血清中瘦素水平而促进结肠细胞增生和癌症的形成。 Hardwick等9]采用免疫印迹和免疫组化技术观察 ob-R在体外对 HT29细胞株和在人类大肠组织中的表达情况 ,结果表明 ,ob-R在人类结肠癌细胞株和人类大肠组织中表达。由于瘦素刺激导致 p42或 p44有丝分裂活化的蛋白激酶磷酸化而增加体内细胞增生 ,因此认为瘦素是大肠癌上皮细胞的生长因子。同时 ,瘦素还可作为观察体育活动预防肥胖所致大肠癌发生的一项生物学指标。

1.5瘦素与肝癌

    原发性肝癌的病因不明 ,与肝硬化、病毒性肝炎、黄曲霉素等可能相关 ,但其机制尚未明了。 Wang等10]用免疫组化染色法测定人肝癌细胞株 SMMC-7721和张氏肝细胞株中瘦素和 ob-R的表达 ,得出瘦素在 36例肝癌标本无瘤肝组织中全部为中度及重度表达 ,肝细胞肝癌 ( HCC)组织仅 72.22%( 26/36)轻度表达 ; ob-R在 36例肝癌标本无瘤肝组织中 83.3%中度及重度表达 , HCC组织仅 30.56%( 11/36)轻度表达。用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色 ( MTY)法得出瘦素抑制张氏肝细胞增殖 ,对肝癌细胞增殖影响小。 Wang等测定 31例,肝癌合并肝硬化患者、 25例 · 未合并肝硬化患者和 25例对照病例发现 :无论是否为合并肝硬化的肝癌患者 ,其血清瘦素都增加 ,说明瘦素与肝硬化向肝癌的发展没有必然的联系。但流行病学研究表明 :肥胖症为 HCC合并酒精性肝病、不明原因肝硬化的危险度因子 ,无论是否合并肝癌 ,肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平均明显高于正常对照组,瘦素可能是肝炎后肝硬化向肝癌发展的成因之一。瘦素促进肝脏细胞和肝癌细胞增殖 ,为一个重要致癌因素。国内 Wang等研究表明 ,与肝癌相邻的正常肝细胞瘦素及 ob-R水平比肝癌细胞明显升高 ,1/4肝癌组织不表达瘦素 ,2/3肝癌组织不表达 ob-R。该研究提示体内瘦素为肝组织内分泌或旁分泌生长因子 ,且与肝硬化和肝癌血管的发生相关。 Elinav等用 Hep3B细胞转染无胸腺小鼠后连续 6周每日静脉注射瘦素 ,小鼠肿瘤直径明显缩小 ,生存明显增加 ,外周静脉自然杀伤细胞 ( NK细胞 )数目明显增加。瘦素在重度联合免疫缺陷病 ( SCID)小鼠也表现为肿瘤抑制作用。相反 ,NK细胞缺乏的 SCID小鼠因对瘦素无反应而致使肿瘤发展。瘦素抑制肝肿瘤细胞的增殖呈剂量依赖性 ,其机制为瘦素增加原发性肝细胞癌株 STAT2和细胞因子信号抑制物 1( SOCSl)之 mRNA表达 ,提高 NK细胞增殖和细胞毒性 ,具有免疫调节活性 ,同时直接抑制肿瘤增殖 ,这为瘦素治疗肿瘤提供了研究方向。

1.6瘦素与胰腺癌

胰腺癌是一种预后很差的恶性肿瘤 ,其病因不明。有队列研究对 16年随访过程中发生的胰腺癌病例进行分析后发现 ,男、女性肥胖者 体质量指数 ( BMI)=30]发生胰腺癌的危险性显著升高 14]。另一项病例对照研究报道了男、女性 ( ≥55岁)随 BMI增加而胰腺癌危险性升高。而肥胖患者血清中瘦素大部分以游离形式存在 ,合成的多少取决于脂肪细胞体积的大小 ,瘦素与 BMI呈正相关 ,与脂肪百分比正相关。另有学者报道 ,消瘦的胰腺癌患者与正常人群相比 ,瘦素水平降低。体质量降低与瘦素水平是否相关尚存在争议。 Somasunda用 0.4μg/L、4.0μg/L两种浓度瘦素在 24h和 48h滴加到胰腺癌细胞株 ( PANC-1)培养液中 ,瘦素抑制胰腺癌细胞增殖 ,其中对 PANC-1抑制高峰出现在 48h,瘦素是否对胰腺癌细胞增殖存在负反馈有待进一步研究。

 1.7瘦素与白血病关于瘦素与白血病的研究报道不多。用白血病的大鼠模型做试验 ,发现抗瘦素抗体可抑制白血病的发展 ,这将为白血病的治疗提供新思路。尽管瘦素不是影响白血病发生的独立危险因素,但骨髓中的分泌可在一定程度上影响血细胞和白血病细胞的功能 。血清瘦素在白血病中的作用机制及其预后价值有待于进一步研究。展望近来尽管对瘦素研究较多 ,并发现它在肿瘤疾病中有所变化,但它与肿瘤的关系尚需深入研究 ,以早日明确瘦素在上述疾病的早期诊断、疗效观察及相关新药研究中的作用和意义。

王鸿博 张蕴　　中国现代医生2007年 12月第 45卷第 22期

(天津医科大学总医院高干病房 天津 300052)

参考文献 略