01

研究背景

拓扑异构酶抑制剂是一类新型治疗剂，一种常用的抗癌药物，常被用作ADC（抗体偶联）的有效载荷，是目前非常热门的研究领域。拓扑异构酶抑制剂通过形成DNA-拓扑异构酶复合物结合，抑制拓扑异构酶活性，导致DNA链断裂，来阻碍肿瘤细胞的DNA复制和转录，诱导肿瘤细胞死亡。

拓扑异构酶（TOPs）是一种核酶，位于细胞核中，作用是可以使超螺旋DNA松弛，进行转录和复制。拓扑异构酶（TOPs）通过切割、修复DNA超螺旋并重新连接，从而控制和修复DNA的异常螺旋和纠缠。拓扑异构酶分为3大类，即IA、IB和IIA，每一大类中包含多种不同的结构。拓扑异构酶又分为两个家族：拓扑异构酶I（Topoisomerase I，简称Top1）、拓扑异构酶II（Topoisomerase Ⅱ，简称TOP2），位于活性位点上的酪氨酸，是实现拓扑异构酶功能的关键，它可以断裂DNA的磷酸二酯键，拓扑异构酶I能够切割DNA单链，而拓扑异构酶II能够切割DNA双链，支撑DNA复制和RNA转录的进行。

拓扑异构酶抑制剂可以特异性结合DNA-拓扑异构酶复合物，形成稳定的三元复合物，阻断拓扑异构酶的修复功能，导致DNA双链断裂并随后导致肿瘤细胞死亡。因此TOP1抑制剂可以被认为是基于拓扑异构酶的毒性物质，而不会抑制TOP1的催化活性。

02

产品应用

目前，拓扑异构酶抑制剂已经被广泛的用作ADC的有效载荷（payload）。基于拓扑异构酶I抑制剂的ADC各项产品的批准和临床成功，展示了拓扑异构酶抑制剂作为ADC payload（抗体偶联）的抗肿瘤能力。

一些常见的拓扑异构酶I抑制剂（Top1抑制剂）的ADC药物有如下几种：

1. 喜树碱（Camptothecin，简称CPT）：是一种天然的植物碱，最先从中文名为“喜树”(Camptotheca acuminata) 的植物中分离出来。喜树碱及其衍生物是典型的拓扑异构酶I抑制剂，因此具有强效的抗肿瘤效果。但喜树碱的水溶性较差，极大地限制了其在癌症治疗中的应用。因此，人们着重研究喜树碱类似物，成功发现了伊立替康、拓扑替康等各种喜树碱类似物。它们的获批，进一步激发了大家对于这一块的研究兴趣。

2. 伊立替康（Irinotecan，也称为CPT-11）：拓扑异构酶I抑制剂，喜树碱类似物，大规模临床表明伊立替康对多种肿瘤如结肠癌、直肠癌、小细胞肺癌、胰腺癌、白血病等都有明显的抑制作用，而且对氟尿嘧啶耐药的病例仍有效。

3. 拓扑替康（Topotecan）：拓扑异构酶I抑制剂，喜树碱类似物，主要用于治疗卵巢癌、小细胞肺癌、某些类型的白血病等，可单独用于治疗初步或连续性化疗无效的转移性卵巢癌。

4. 鲁比替康（Rubitecan）：是一种具有口服活性的拓扑异构酶 I 抑制剂（TOP1抑制剂），是一种半合成的喜树碱衍生物，具有广泛抗肿瘤活性，常用于抗肿瘤、抗癌研究，尤其对胰腺癌、卵巢癌疗效显著。

5. 贝伐珠单抗（Bevacizumab）：一种特异性的靶向VEGF的单克隆抗体，高亲和力的与VEGF结合，通过抑制血管内皮生长因子(Vascularen-dothelialgrowthfactor, VEGF)，阻断VEGR与VEGFR结合，抑制肿瘤的血管新生，使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养份，抑制肿瘤的生长和转移，从而达到抗癌功效，可用于大多数肿瘤研究，如转移性结直肠癌、肺癌等。

6. 卡培他滨（Capecitabine）：一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，TOP1抑制剂，主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌及其他实体肿瘤的治疗。

7. SN-38：伊立替康（CPT-11）的主要活性代谢产物，其体外抗肿瘤活性是伊立替康的100-1000 倍，通过抑制 DNA topoisomerase I 的功能，阻碍DNA的合成。此外，SN-38 还具有诱导自噬的能力。其体外抗肿瘤活性是伊立替康的100-1000 倍。

8. 依喜替康：在基于 SN-38 的 ADC 药物取得成功的基础上，开发了一种新型拓扑异构酶 I 抑制剂 Exatecan (DX-8951F)。一种DNA拓扑异构酶 I抑制剂（top1抑制剂），具有抗癌活性，常用于结直肠癌、肺癌、乳腺癌的治疗研究，在临床上，依喜替康单独使用或与氟尿嘧啶类药物联合使用，能够显著延长患者的生存期，提高生活质量。

9. Dxd：一种有效的DNA topoisomerase I抑制剂（IC50=0.31 μM），常用于靶向HER的ADC抗体偶联药物。新型Exatecan衍生物Dxd在抑制拓扑异构酶I方面比伊立替康活性形式SN-38强10倍。DXd用于多个专有ADC程序，例如DS-8201a、U3-1402和DS-6157a。尽管Dxd有效负载的被动膜通透性低于甲磺酸Exatecan，但人们发现它的骨髓毒性较小，因此它的安全性的优势，也让它常被选中研究。

目前，在拓扑异构酶I抑制剂中，只有喜树碱衍生物被用作ADC的有效载荷。其中临床试验中，有两种主要的拓扑异构酶 I 抑制剂获批作为 ADC 的有效负载：(1) SN-38 和 (2) Exatecan 衍生物Dxd。

这些药物在治疗癌症方面具有重要作用，但也可能伴随一些副作用，如恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制等。在使用这些药物时，医生会根据患者的具体情况来权衡治疗效果和潜在的副作用。预计将会有更多的利用拓扑异构酶 I 抑制剂作为有效负载的ADC项目走向科研走向临床，为患者带来更多福音 。

抗Payload抗体，请查看：上新 | 抗Payload抗体，助力ADC药物动力学分析

03

产品介绍