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iPSC:挑战与机遇交织

作者:北京同立海源生物科技有限公司 2023-07-14T10:54 (访问量:9782)

近期CDE批准了安徽中盛溯源生物科技有限公司的NCR300注射液,开展临床实验的申请,这也是我国首个获批临床的诱导性多能干细胞(Induced pluripotent stem cell,iPSC)来源的自然杀伤细胞疗法。iPSC与胚胎干细胞拥有相似的再生能力,理论上可以分化为成体的所有器官、组织,同时可以规避伦理道德争议和排异反应。iPSC技术飞速发展的起点是2006年,日本科学家山中伸弥创造性的使用逆转录病毒载体将4个转录因子导入小鼠成纤维细胞中,将其重编程为具有人胚干细胞特性的多能性细胞。在这十几年间iPSC已经覆盖了疾病研究、药物筛选、细胞治疗等领域,在我国也迎来了其发展的快速扩张期,今天我们就来了解一下iPSC在技术和市场方面的表现。


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首先一个新兴产业的发展需要本国政策友好环境的支持,鼓励发展的同时明确责任和法规。iPSC疗法目前在我国的发展仍处于临床探索阶段,但是已经发生了因非法使用iPSC疗法而导致肿瘤发展的不良事件,这无疑强调了市场对标准化和规范化的细胞疗法的迫切需求。我国相关机构也在2015年颁布了《干细胞临床研究管理规定(试行)》,以此为起点开始细胞治疗产品的研究和生产进行了严格规范。近年来,我国政府出台了一系列针对细胞治疗的监管法律和政策,包括《干细胞临床试验研究基地管理办法(试行)》、《干细胞临床研究管理办法(试行)》、《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》,明确了申请流程和临床试验要求,引导行业良性发展,加快了iPSC产品的临床应用和商业化进程。


一个成熟的iPSC疗法,首先在前期需要关键的四个过程,包括体细胞分离与培养、介导载体的构建、诱导因子的导入及细胞培养以及iPSC的筛选及鉴定。


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Fig1:iPSC疗法示意图


iPSC的制备受多种因素影响,包括体细胞的选择、介导因子和介导载体的选择及优化、后续的培养、筛选鉴定以及重编程效率都需要纳入考虑范围。


不同来源或不同发育程度的细胞诱导产生的iPSC在效率和安全性上具有较大的差别。因此,应选择适合的iPSC原料细胞以满足后续研究或治疗的需求。目前,iPSC领域多选择便于获取的细胞,常用的有血细胞、尿液细胞以及皮肤成纤维细胞等。选择介导因子时,应权衡其诱导效率、细胞增殖能力和细胞安全性。山中伸弥教授团队用Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4成功诱导小鼠成纤维细胞恢复多能性状态,但c-Myc是一种原癌基因,具有潜在成瘤风险。Nakagawa等人尝试去掉c-Myc 因子,只用Oct4,Sox2和Klf4这3个转录因子进行iPSC诱导并获得成功,证实了c-Myc不是iPSC逆转化必需的因子。临床的iPSC需要无饲养层(Ff)和无异源(Xf)培养条件。常见的Ff-Xf体系iPSC培养方法包括TeSR1、E8、StemFit、rLN511E8联合StemFit等。在培养过程中,可根据需要加入RG108、丁酸钠和trichostatin A等小分子化合物以提高重编程效率。


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Fig2:iPSC定向改造


目前最新的研究方向是将CRISPR基因编辑技术的定向敲除或加入基因,纠正干细胞基因组内的基因误差的能力应用到iPSC的定向编辑中,已经在一些疾病领域的细胞试验中取得阶段性的实验成果。德国学者在Curr Protoc Stem Cell Biol上发表文章表明,采用Cytena单细胞打印机分选基因编辑后的iPSC单细胞,可以大幅提高细胞存活率和单克隆效率


根据Clinical Trials临床试验数据库的检索结果,截至2023年3月底,有关iPSC的临床试验有137项,今年也有6个相关试验完成临床注册,涉及关节炎、移植物抗宿主病、心力衰竭、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、呼吸衰竭、帕金森病、卒中等疾病。全球及中国在研iPSC治疗产品衍生种类主要包括CAR-iNK、多巴胺能神经前体细胞、CAR-iMac、i-MSC、心肌细胞、其他神经细胞、CAR-iT、胰岛细胞等。其中,CAR-iNK是衍生最多的细胞类型,占27%。进入临床阶段的iPSC衍生细胞种类包括 i-MSC、心肌细胞、CAR-iNK、CAR-iT、多巴胺能神经前体细胞。庞大的临床试验支撑着市场发展的基础,链接着从实验室和市场的iPSC疗法。我国作为人口大国,对于iPSC疗法的需求必然是旺盛的,预计到2026年,市场规模将达到8240万美元,预测期内的复合年增长率(CAGR)为8.5%。资本方也对我国市场持乐观态度,融资事件频繁发生,几乎覆盖第一梯队的研究企业。


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另一方面,企业之间的联合开发也成为一个发展趋势,跨国之间的合作也屡见不鲜,头部企业的BMS向Century Therapeutics就iPSC衍生的iNK和或iT产品,Century Therapeutics将获得1亿美元预付款和5,000 万美元的股权投资;百济神州也与Shoreline达成全球独家战略合作。老牌大型药企则会选择收购或者并购的方式,快速携带成熟的产品进入战局,资本市场的火热是国家政策和科研技术共同催生的结果。


iPSC不仅能够为疾病的研究提供重要的实验模型,还可以为临床治疗提供新的途径。iPSC可以用于生成各种类型的细胞,如神经元、心肌细胞、肝细胞等,用于治疗各种疾病,如神经系统疾病、心血管疾病和代谢性疾病等。此外,iPSC还可以用于药物筛选和安全性评价等方面。不过目前iPSC的制备和应用还面临着一些挑战和限制,制备过程中的低效率、不确定性和安全性问题仍然需要解决。另外,iPSC的应用还需要解决一些伦理和法律问题,如个人隐私保护、知情同意和知识产权等问题。但是遵循着新生事物螺旋上升的前进发展步调,iPSC行业在我国的细胞治疗领域必将画下浓墨重彩的一笔。



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北京同立海源生物科技有限公司,成立于2011年,专注细胞和基因治疗(CGT)上游GMP级原料试剂研发,致力于为生命科学提供可靠的产品与服务。产品涉及细胞分选磁珠试剂,真核/原核重组蛋白、无血清培养基、细胞培养试剂盒、转染试剂、基因编辑工具酶等。为细胞和基因治疗药物、抗体药物开发、细胞储存等生物制药和IVD领域提供核心原料试剂与服务。

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